长孙无忌虽然位极人臣，招致议论，但唐太宗多次表示对长孙无忌的信任，屡加恩宠。贞观十一年(637年)奉命与房玄龄等修《贞观律》。贞观十七年，图功臣二十四人于凌烟阁，长孙无忌名列第一。贞观十六年(642年)，太子李承乾谋反被废，唐太宗欲立晋王李治，召长孙无忌、房玄龄、李勣密议，长孙无忌表示支持，次年李治被立为皇太子。贞观二十三年(649年)，唐太宗病危，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。

唐高宗继位，拜无忌太尉同中书门下三品，兼扬州都督，主持朝政。永徽四年(653年)，房遗爱与高阳公主谋反事泄，无忌为稳固高宗帝位，以谋反案诬陷吴王李恪，李恪与房遗爱、高阳公主等一同被杀。

永徽六年(655年)，高宗欲立武昭仪为皇后，无忌坚决反对，招致武后仇恨。许敬宗希旨，诬构无忌谋反，高宗削无忌爵，流黔州(今重庆彭水郁山镇)，659年被逼自缢死，天下哀之，虽然不久后他的子孙就被召回仕官袭爵，但长孙一族由此衰败。唐肃宗时，下诏追复无忌官爵。无忌有诗三首留于后世。